El Lexus Rx450h es un coche muy seguro. Ofrece diez airbags de serie desde la versión básica y todos los modelos incorporan control de tracción y estabilidad de última generación de serie. Además, también el sistema de tracción 4x4 con el eje trasero accionado mediante un motor eléctrico es un valor añadido de seguridad. Incorpora igualmente un sistema pre-colisión, ayuda al arranque en pendiente, reposacabezas activos y un capó que protege a los peatones en caso de atropello.